Robotic TMS（一）：TMS（经颅磁刺激）介绍

本文为阅读笔记，仅供学习交流使用！！！

经颅磁刺激技术（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）是一种无痛、无创的绿色治疗方法，磁信号可以无衰减地透过颅骨而刺激到大脑神经。随着技术的发展，具有连续可调重复刺激的经颅磁刺激（rTMS）出现，并在临床精神病、神经疾病及康复领域获得越来越多的认可。经颅磁刺激技术得到了广泛的使用，国内的经颅磁刺激技术达到世界先进水平，在神经心理科（抑郁症、精分症）、康复科、儿科（脑瘫，自闭症等）等各个方面都得到了应用。
然而大多数研究都关注神经科学，很少有TMS应用过程自动化相关的研究；机器人技术日益成熟，将机器人技术与TMS进行结合是目前研究的热点，也可能成为未来TMS治疗的常见方式。
本文是参考文献[1]的阅读笔记。这一篇只介绍TMS基础，下一篇介绍Robotic TMS系统。

1. 简介

大多数研究都关注神经科学，很少有TMS应用过程自动化相关的研究。自动化的经颅磁刺激系统不仅是提高经颅磁刺激反应准确性的重要手段，而且对临床常规应用经颅磁刺激技术具有重要意义。

1.1 背景

经颅磁刺激的原理是通过快速变化的磁场诱导的电场来刺激神经元件。刺激装置由线圈组成，放置在头皮上，在线圈中产生一个短暂的大电流脉冲，从而使磁场通过颅骨并在神经元件中诱发电场，如下图所示。

图1 线圈和感应电流

关于刺激线圈放置的位置，有两个关键问题：
（i）怎样获得最优的刺激位置和角度？
（ii）如何在刺激过程中保持线圈预定的位置和角度？
对于第一个问题，目前有两种方式解决：

• 根据操作者的经验，首先将线圈放置在可以激发MEP（运动诱发电位）的位置，测试刺激的阈值，然后在该位置附近找到可以产生最大EMG反应的位置，该位置就是目标位置。在没有EMG响应的区域，使用10-20EEG系统辅助找到正确的位置。
• 通过医学影像技术进行辅助定位，包括MRI、fMRI或CT等。通过注册人头到图像数据中，可以精确显示头部影像。图像中可以显示刺激的目标点和线圈的位置。
  
  图2 视觉导航引导的TMS

一旦目标点被找到，就需要将线圈固定在目标点。线圈的位置和方向对TMS刺激导致的皮层活动有重要影响。然而当前大部分使用的是手持式或固定式线圈，人头在治疗过程中会出现不可避免的移动，不仅如此，刺激过程中线圈也会产生抖动。微小的移动会导致刺激效果大打折扣。为避免这个问题，出现了一些面罩、头盔等设备，但是这些设备会导致使用者治疗过程非常不舒适。
目前TMS系统的两个主要问题是：

• 刺激线圈无法精确的保持在目标位置。尽管通过视觉导航可以找到精确的目标点，但是通过手动移动线圈的方式很难找准目标点的位置和方向。而且每次治疗找的位置和角度差异较大。
• 使用者在治疗过程中保持一个姿势不动，临床使用非常不舒服，导致临床使用时间被缩减。

1.2 本文目的

为了解决TMS系统的上述问题，提高皮层经颅磁刺激的可靠性，设计了基于机器人的TMS系统。鉴于机器人有很好的定位和保持的能力，机器人可以带动线圈以一个精确的位置和角度保持在目标点。而且还能实时跟踪人头的运动、保持线圈与人头之间的接触力恒定。将这一最终目的进行分解：

• 对目前的经颅磁刺激技术进行全面的了解，以确立机器人TMS系统的需求。
• 设计机器人TMS系统原型。
• 实现一个定位系统，将所有的坐标系统连接在一起(线圈位置/方向，头部位置/方向)。
• 开发一种方法来监测力和位置反馈。
• 开发一个适当的实时控制系统来连接所有功能。
• 设计了一个测试平台来测试所提出的算法并评估其性能。

1.3 假设

假设：开发一个机器人经颅磁刺激系统来进行经颅磁刺激实验是可行的。该机器人可将刺激线圈定位并保持在无约束头部上的固定位置和固定方向上，而且机器人能跟踪头部的小范围运动和人头与线圈之间的接触力。

2. 文献综述

本章是关于TMS的文献综述，了解TMS的原理、设备、疗法有助于机器人TMS系统的开发。首先介绍当前手持式TMS的使用方式，可用于机器人TMS系统的设计参考。然后介绍了现存机器人系统的优缺点，以及运动跟踪、轨迹等技术。最后介绍了机器人TMS系统的安全性。

2.1 TMS原理介绍

TMS技术最先由Barker于1985年提出。TMS（经颅磁刺激）作为一种独特的无创、无痛的电刺激人脑及其他神经组织的工具，已被广泛应用于脑生理学的研究。TMS常用于脑机能的研究，特别是运动皮层的研究。极有可能发展成为神经及精神疾病的系统诊断和治疗工具。
TES（经颅电刺激）技术与TMS有许多相似之处，但是TES会使受试者有较强的疼痛感，所以TMS的应用更加广泛。
TMS最基本的原理就是电磁感应。简单来说，一个强而短暂的电流通过线圈，会产生一个变化的磁场，而且磁场通过头皮和头骨不会衰弱，变化的磁场在大脑组织中诱导产生电流。流过脑组织的电流可以激活或抑制该大脑区域的神经。强度、焦点、位置和频率是影响刺激效果的四个主要因素。

图3 线圈电流方向和感应电流方向图示

因为离线圈越远磁场衰减越强，目前的技术只能刺激表层皮质，幸运的是由于皮层与皮下组织的互相连接，更深层次的脑结构也能受到影响。
磁场焦点、感应电流的分布情况主要与线圈形状有关。圆形线圈是单线圈，能提供更强大、分布更广泛的感应电流，这对于研究中枢运动传导时间很有必要；8字线圈因为最大电流在两个线圈交点处产生，所以8字线圈可以产生密度更集中的电流；夹角线圈是8字线圈的一个变形，两个线圈形成一定的角度，增加交点处的强度；H线圈具有深度刺激的能力，不用增加强度就能增加刺激深度；

图4 圆形线圈和8字线圈

2.2 TMS的几种模式

TMS主要有三种模式：单脉冲模式、成对刺激模式、重复刺激模式，本节介绍各种模式的特点及分别有什么作用。单脉冲经颅磁刺激可以使神经元去极化并引起可测量的反应，主要用于测量运动阈值、中枢传导时间、静息时间和MEP幅值；成对刺激主要用于皮质内抑制和促进机制的检查和左右半脑间的相互作用；rTMS可以改变受刺激部位的大脑皮层的兴奋性（激活或抑制），也可以改变沿功能解剖连接的偏远区域的兴奋性。

2.1 单脉冲模式

单脉冲模式是指每几秒不超过一次的刺激。
单脉冲模式可以用来检测运动阈值。单脉冲TMS可以引发MEP，通过对运动表层施加TMS，能够引起MEP的最低TMS强度就记录为阈值。运动阈值可以反映表层的兴奋性，并提供与运动肌肉有关的神经元中枢区域的信息。能够影响皮质脊髓束的疾病通常有较高的运动阈值，例如：多发性硬化症和脑或脊髓损伤。肌萎缩性脊髓侧索硬化症则表现出较低的运动阈值。所以检测运动阈值不仅可以用于TMS刺激强度的确定，还能一定程度上反映相关病变特征用于诊断。
单脉冲模式还可以用来检测中枢传导时间。中枢传导时间的定义为刺激运动皮层诱发的MEP与刺激脊髓运动根部诱发的MEP之间的延时。多发性硬化、中风和肌萎缩性侧索硬化症等疾病患者的中枢传导时间往往较长。除此之外，中枢传导时间可以为疾病的诊断、预后提供有用的信息，但是目前没有针对特定的疾病。
单脉冲模式还可以用来检测静息时间。静息时间通常定义为从MEP结束到恢复自发性肌电活动的时间。在肌萎缩性侧索硬化症等疾病患者中，静息时间被发现是异常的。静息时间这一指标与多种疾病有关，目前仍在研究之中。
单脉冲模式还可以用来精确的绘制运动皮层表征地图，一些疾病可以改变运动表现，可以通过运动地图检测疾病发生的位置。
单脉冲TMS的另一个应用是测量与运动皮质传导有关的MEP幅值。这一特征可用于检查皮质脊髓束的完整性、运动的兴奋性等。

2.2.2 成对刺激模式

配对脉冲颅磁刺激是研究皮质兴奋性的另一重要技术，可用于检查皮质内抑制和促进机制。
成对刺激还有另一种形式就是用两个线圈在不同位置同时刺激。可以使用这种方法来研究大脑中的交互和一些运动障碍。

2.2.3 rTMS

rTMS（repetitive TMS）是将经颅磁刺激脉冲重复和有节奏地应用于单个头皮区域。rTMS可以分为”fast”和”slow”tTMS。频率为1Hz的是slow rTMS，频率超过1Hz的是fast rTMS，目前最高频率是60Hz。然而频率越高风险越大，所以频率必须限制在安全范围。
由于rTMS在运动皮层内外所引起的不同的长期效应，将其应用于神经障碍的治疗是有可能的。实际上，目前应用得最广泛的TMS模式就是rTMS。

2.3 临床应用

TMS被用于治疗抑郁症已经多年，效果得到了证明；rTMS用于治疗帕金森虽然没有确定的生理学基础，但有些临床试验结果支持这一疗法；rTMS也是一种促进受损区域大脑可塑性转变的治疗技术，因此可用于脑卒中后的恢复；生理学研究发现，皮质内抑制的减少会导致肌张力障碍，这表明rTMS可能有治疗这种情况的潜力；也有研究将TMS用于治疗癫痫。TMS的大部分疗法目前仍处于研究阶段，在TMS成为常规疗法之前，仍有很多工作要做，有些因素限制了TMS的应用，但TMS仍给我们带来了新的思路和见解，用于神经病学和精神病学相关的研究。

2.4 线圈的定位

TMS最主要的问题的线圈的定位问题。这个问题又分为两个具体的问题：将线圈放在哪个位置以及如何保持线圈的位置。目前找到目标位置的策略主要有两种：基于立体定向导航定位和非立体定向导航定位。

2.4.1 非立体定向导航定位策略

非定向导航定位目前用的最普遍，国际10-20脑电图标记法和标准化线圈定位程序是两种用的最多的方法。

图5 10-20系统图示
国际10-20系统原本是用于指导EEG电极放置的，在TMS应用中用于指导线圈的放置。
第二种非立体定向定位方法是由George等人[1995]和Pascual-Leone等人[1996]提出的。该方法被称为“标准”线圈定位程序，并为该领域的大多数研究人员所使用。
上述两种方法用的最多，但是都忽略了脑部结构的个体差异。

2.4.2 立体定向图像导向定位策略

这是一种通过MRI（磁共振成像）引导线圈定位的方法。有两个主要组成部分：MRI采集系统用于获取MRI数据、跟踪系统用于匹配实际人头与MRI数据，并且记录和显示人头和线圈位置。

图6 3D视觉导航引导线圈定位的应用场景
该方法主要由四个步骤实现：数据采集，包括线圈、受试者的MRI数据和三维空间数据；然后对MRI数据进行分割（将数据分割为头皮表面进行注册和内部皮层结构进行可视化）；然后将MRI头皮表面注册到3D头皮点(由跟踪系统获得)；最后将相应的刺激点位可视化。该方法具有良好的准确性和可靠性，神经外科中神经导航的准确性一般为0.55±0.29mm。研究表明，这种线圈定位方法具有很高的稳定性和重复性。单次经颅磁刺激前后的目标位置距离均值为1.6mm，在重复两次不同的经颅磁刺激后，平均增加到2.5mm。然而，结果可能受到几个因素的影响。该系统的精度取决于设备的技术限制(一个参数是切片厚度)，此外，还取决于被摄体和图像之间的配准精度。
最近的研究表明，经颅磁刺激与fMRI（functional MRI）的空间对应精度可达2.3±0.8 mm，这种显示经颅磁刺激效果的方法已被证明是行之有效的。
近年来，研究人员将经颅磁刺激与其他非侵入性方法如EEG、EMG、PET等相结合，对人脑活动进行研究，以期对脑功能以及行为与大脑的关系有更全面的了解。

2.4.3 线圈的pose

在找到目标刺激位置之后，另外一个问题是线圈的最佳pose是什么？这里的pose包含两层意思：一个是线圈离头皮的距离，另一个是线圈的姿态（可以理解为角度）。线圈的姿态严重影响TMS刺激产生的皮层活动，如下图所示，存在一个线圈的最佳角度范围。

图7 TMS诱发的左侧咬肌MEP，线圈不同角度时的情况，在120°和300°时幅值最大且最一致，而在30°、210°、255°时明显较小
另一个影响经颅磁刺激诱发活动的关键因素是与线圈和运动皮层的距离。线圈的distance越远运动阈值越高，如果线圈与人头失去接触，有比较大的效率损失。
总而言之，在TMS治疗过程中，线圈应该与头皮接触，而且线圈的角度应该精确控制在一定范围。

3. 参考文献

[1] XIANG YI. Design of a Robotic Transcranial Magnetic Stimulation System. Newcastle University United Kingdom, April 2012.